¿Son los interferones el nuevo tratamiento contra COVID-19?

Modelo molecular de interferón alfa (IFN-λ), ilustración 3D.
Kateryna Kon / Shutterstock

Ignacio J. Molina Pineda de las Infantas, Universidad de Granada

¿Son los interferones el nuevo tratamiento contra COVID-19? No tan rápido

Ahora los inmunólogos están dándole vueltas al interferón. O mejor dicho, los interferones (IFN), porque hay varios.

Estas sustancias son producidas por células del sistema inmunitario que se pueden considerar las moléculas más efectivas de la respuesta inespecífica frente a infecciones virales.

Eso implica que se producen durante las primeras fases de la infección, antes de que el sistema inmune tenga claro a qué enemigo se enfrenta. De hecho, son los primeros factores solubles con los que nuestro organismo reacciona frente a los virus.

Por qué el bloqueo de los IFN es una mala señal

Existen tres grandes familias de IFN: tipo I (con 17 miembros), II y III (con 4 miembros). Los tipos I y III tienen funciones parecidas, y a ellos son a los que me referiré en este artículo.

Algunos de estos IFN se han utilizado ya para el tratamiento de varias enfermedades, como la esclerosis múltiple (el IFN-β) o infecciones como las hepatitis B, C y D. Además, estas moléculas se han usado en el tratamiento de la infección por SARS-CoV-1, aparecida en 2003 y causada por otro coronavirus muy parecido –un 80%– al actual.

La importancia de estas moléculas en la respuesta antiviral y la necesidad de entender mejor las razones por las que nos enfrentamos a presentaciones clínicas tan diversas en la COVID-19 (desde asintomáticos hasta pacientes críticos) han hecho que la atención de los investigadores se fije en estas moléculas.

Y ha dado sus frutos. Muy recientemente se ha descubierto que una estrategia que usa el SARS-CoV-2 para propagar su infección es bloquear la producción de IFN I y III en los pacientes infectados.

Concretamente, parece que los pacientes con presentación clínica grave tienen una actividad de IFN tipos I y III sumamente disminuida. Aunque la producción de IFN no es el único mecanismo de respuesta precoz frente a la infección viral, sí que es uno de los más poderosos.

Lo que implica que el bloqueo en la producción de IFN nos privaría de un elemento defensivo fundamental en las etapas iniciales de la respuesta antiviral.

Tanto es así que un parón en la producción de IFN en etapas iniciales de la enfermedad podría predecir una mala evolución clínica posterior, que investigaciones recientes asocian con una alta carga viral en sangre y una respuesta inflamatoria exacerbada.

¿Pueden usarse interferones como tratamiento frente al SARS-CoV-2?

Ahora que lo sabemos, ¿podríamos hacer algo al respecto? Hay que recordar que acumulamos una gran experiencia en la administración de IFN a pacientes, y que han demostrado ser bastante seguros.

Además, sabemos que los otros dos coronavirus parecidos al SARS-CoV-2 –el SARS-CoV-1 y el MERS– también bloquean la producción de IFN. Sin obviar que la administración de IFN-λ (de tipo III) a monos infectados les confiere protección parcial frente al SARS-CoV-1.

En base a la seguridad y buenos resultados en modelos experimentales, se han propuesto estrategias para la administración temprana de IFN a pacientes con COVID-19.

En especial, se propone comenzar a ensayar el efecto que tendría la administración de IFN-λ a estos pacientes. Aunque la potencia antiviral de este tipo de IFN es menor a la de otros, tiene la ventaja de que provoca una menor reacción inflamatoria.

No hay que olvidar que la reacción hiperinflamatoria es la responsable última del daño causado al pulmón y otros órganos, lo que acaba causando la muerte a algunos pacientes.

Por tanto, cabría pensar que es urgente comenzar este tipo de ensayos clínicos para comprobar su beneficio en los pacientes con COVID-19, especialmente porque el IFN-λ es muy importante para mantener el adecuado balance inmunitario en el tracto respiratorio.

Una desagradable sorpresa

Pero… ¡no tan rápido! Porque el SARS-CoV-2 nos reserva sorpresa tras sorpresa. En un elegante estudio recientemente publicado y liderado por José Ordovás Montañés, del Hospital Infantil de Boston, los investigadores se propusieron localizar las células que expresan la molécula ACE2, que es el receptor que utiliza el virus como vía de entrada y del que conocemos bastante poco.

Además, Ordovás y sus colegas buscaron qué células expresaban, simultáneamente, una molécula llamada TMPRSS2, una proteasa que hace que la entrada del virus sea más eficiente.

De esta manera, pretendían localizar qué tejidos serían dianas preferentes para el virus y explicar el desarrollo de la enfermedad.

Lo que descubrieron fue que estas dos proteínas se coexpresan en unas células de pulmón denominadas neumocitos tipo II, en enterocitos del íleon (parte final del intestino delgado) y también en células del epitelio nasal.

Este hallazgo de por sí ya explica muchos aspectos de la enfermedad, incluyendo el hecho de que la carga viral en las fosas nasales sea tan alto (de ahí se toman ahora las muestras para diagnóstico).

Pero ¿que tiene que ver todo esto con el interferón? Pues que, al continuar sus estudios, descubrieron que el gen ACE2 es modulado por IFN. Dicho de un modo inteligible, los niveles de los receptores ACE2 que “abren las puertas al virus” podrían aumentar en presencia de IFN. Y eso facilitaría su entrada.

En resumen, aunque el IFN-λ es muy importante para mantener el adecuado balance inmunitario en el tracto respiratorio, en exceso podría convertirse en aliado del virus al inducir la expresión de los receptores de entrada.

Justo lo contrario de lo que queremos. De ahí que debamos ser muy prudentes a la hora de plantear la administración de IFN a los pacientes, ya que podría ser contraproducente.

Razones del mal pronóstico de COVID-19

Para lo que sí han servido los datos publicados en las últimas semanas es para entender mejor algunos aspectos clave de la enfermedad, como que el mal pronóstico de los pacientes con COVID-19 se asocia a un déficit de producción de IFN junto con una elevada producción de citocinas proinflamatorias.

La yuxtaposición de ambos factores provocaría una respuesta inmunitaria no balanceada en el paciente, ya que, por un lado, tendríamos una ineficiente respuesta antiviral en fases iniciales de la infección, y, por otro, una incontrolada respuesta inflamatoria.

Esta última daría lugar al síndrome de liberación de citocinas (también llamado “tormenta de citocinas”), que provocaría el daño pulmonar que en muchas ocasiones acaba causando la muerte del paciente.

Además, debemos señalar la creciente atención que se le está prestando a las alteraciones cardiovasculares como coadyuvantes a la muerte de los pacientes. Pero eso ya es otra historia.

Ignacio J. Molina Pineda de las Infantas, Catedrático de Inmunología, Centro de Investigación Biomédica, Universidad de Granada

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.

Qué podemos hacer nosotros?

Ahora que conocemos la importancia del correcto equilibrio de los interferones para una respuesta inmunitaria equilibrada, conviene saber cómo regularlo.

Hay numerosos artículos de investigación que explican la importancia del ácido butírico a la hora de reducir las citocinas proinflamatorias.

El 83 % de los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) fabricados en colon son, por orden decreciente en cuanto a su concentración:

  • Ácido acético.
  • Ácido propiónico.
  • Ácido butírico.

En estudios clínicos se ha visto que si ayudas a que se fabriquen más SCFA en tu colon también los tendrás en mayor concentración en sangre,

Los SCFA fabricados en el colon son rápidamente absorbidos en el propio colon y de ahí van a la circulación sanguínea. Entre ellos, destaca el ácido butírico.

El ácido butírico es el alimento predilecto de las células del colon. Un colon sano necesita ácido butírico.

El ácido butírico a nivel del colon nos ofrece funciones muy positivas. Algunas de ellas:

  • Efecto antiinflamatorio: Inhibe el factor nuclear factor kappa B (NF-kB) que controla la expresión de los genes que codifican las citocinas inflamatorias,
  • Reduce las citocinas proinflamatorias (interferon gamma [IFN-g], factor de necrosis tumoral alfa [TNF-a], interleucina-1B [IL-1B], IL-6, IL-8), aumenta la IL-10 y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-B), el óxido nítrico sintasa y reduce la proliferación y activación de los linfocitos (Kyner et al., 1976; Segain et al., 2000; Matsumoto et al., 2006; Meijer et al., 2010; Fung et al., 2012).

¿Cómo fabricar más ácido butírico?

En este sentido, el almidón resistente es el rey.

Está considerado la mejor fuente alimentaria prebiótica para la fabricación de grandes cantidades de ácido butírico en el colon.

Semillas y granos molidos parcialmente (molidos a la piedra), plátano verde, vegetales, avena, y las legumbres (lentejas, guisantes, garbanzos…) o tubérculos (patata, nabos, boniato…) cocinados y enfriados posteriormente a 4 °C (en la nevera).

Pero, fabricaremos ácido butírico si en el colon contamos con las bacterias específicas que lo saben fermentar:

Clostridium spp., Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Butyrivibrio spp., Megasphaera elsdenii, Mitsuokella multiacida, Roseburia intestinalis, Faecalibacterium prausnitzii, y Eubacterium hallii.

El ácido butírico también lo encontramos directamente en algunos alimentos:

  • Mantequillas (te recomiendo el Ghee).
  • Quesos duros (parmesano…).
  • Lácticos, especialmente de cabra o de oveja (yogures, cremas…).
  • Algunos productos fermentados como el chucrut, encurtidos como el pepino o la soja fermentada (yogures de soja, miso, temphe y salsa de soja).

Este butirato que podemos comer directamente (o tomar en forma de suplemento natural) se absorbe rápidamente en el duodeno (inicio del intestino delgado) y esto quiere decir que en gran medida no llegará al colon, el lugar donde tiene la mayoría de funciones beneficiosas.

En el intestino delgado, el butirato es liberado del glicerol por acción de la enzima lipasa. Es en esta forma que el butirato se puede absorber en la parte alta del intestino y llegar en pequeñas cantidades al colon.

Las personas que se alimentan mal tienen una mayor cantidad de citoquinas pro-inflamatorias fabricadas por los macrófagos que son atraídos alrededor de los adipocitos (células de grasa).

Gracias a los adelantos tecnológicos, hoy en día encontramos suplementos naturales de butirato microencapsulado, una tecnología pensada para evitar su rápida absorción en la parte alta del intestino delgado y garantizar su liberación en el colon, en el intestino grueso donde se disociará finalmente en ácido butírico.

Fuentes:

Review published: 02 August 2016 doi: 10.3389/ mmu.2016.00290
Mucosal interactions between Genetics, Diet, and Microbiome in inflammatory Bowel Disease
Abigail Basson, Ashley Trotter, Alex Rodriguez-Palacios and Fabio Cominelli

Artículo de Xevi Verdaguer

Review paper
Butyric acid in functional constipation
Aleksandra Pituch, Jarosław Walkowiak, Aleksandra Banaszkiewicz
Prz Gastroenterol 2013; 8 (5): 295–298 DOI: 10.5114/pg.2013.38731

Current Opinion in Pharmacology. Volume 43, December 2018, Pages 87-92
Pre-and probiotic overview
Cesare Cremon, Maria Raffaella Barbaro, Marco Ventura and Giovanni Barbara
https://doi.org/10.1016/j.coph.2018.08.010

Effects of Dietary Supplementation with Tributyrin and Coated Sodium Butyrate on Intestinal Morphology, Disaccharidase Activity and Intramuscular Fat of Lipopolysaccharide- Challenged Broilers
ISSN 1516-635X Oct – Dec 2018 / v.20 / n.4 / 707-716
http://dx.doi.org/10.1590/1806-9061-2018-0787

International Journal of Pharmaceutics 555 (2019) 1–10
A four-strain probiotic exerts positive immunomodulatory effects by enhancing colonic butyrate production in vitro
Frédéric Moensa, Pieter Van den Abbeelea, Abdul W. Basitb, Cornelius Dodoob,1, Rangan Chatterjeec, Barry Smithd, Simon Gaisfordb

Animal Nutrition 4 (2018) 151e159  ScienceDirect
Implications of butyrate and its derivatives for gut health and animal production
Andrea Bedford, Joshua Gong

 

Califica nuestro artículo
[Total: 1 Average: 5]
Si crees que este post puede ayudar a alguien te invito a que lo compartas

Deja una respuesta

El responsable de este sitio web es Luis Bassols Calvo. La finalidad de los datos es gestionar los comentarios en este blog. El destinatario (donde se almacenan los datos) es el hosting de este blog: Siteground, ubicado en Londres. La legitimidad es el consentimiento que otorgas en el formulario. Tienes derecho a acceder, rectificar, limitar y suprimir tus datos según la política de privacidad.